Sơ lược quy trình chuẩn bị sản xuất thuốc ADC
Theo dữ liệu gánh nặng ung thư toàn cầu mới nhất năm 2020 do Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) thuộc Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố, Trung Quốc đã trở thành một “quốc gia ung thư” thực sự.
Năm 2020, trên thế giới sẽ có 19,29 triệu ca ung thư mới, trong đó có 4,57 triệu bệnh nhân ung thư mới ở Trung Quốc, với 2,48 triệu nam và 2,09 triệu nữ, chiếm 23,7% gánh nặng ung thư toàn cầu và số lượng số ca ung thư mới vượt xa số ca ung thư mới ở phần còn lại của thế giới. 9,96 triệu ca tử vong do ung thư trên toàn cầu đã được báo cáo vào năm 2020, trong đó có 3,{15}} triệu ca tử vong ở Trung Quốc, trong đó có 1,82 triệu nam và 1,18 triệu nữ, chiếm 30% số ca tử vong do ung thư trên toàn cầu.
Trên toàn cầu, gánh nặng ung thư được dự đoán sẽ tăng 50% vào năm 2040 so với năm 2020, trong khi số ca mắc ung thư mới sẽ lên tới gần 30 triệu do dân số già đi ngày càng tăng.
Với số lượng bệnh nhân và tử vong lớn như vậy, việc phát triển các loại thuốc chống ung thư hiệu quả có thể cải thiện giai đoạn điều trị khối u hiện tại cũng như kéo dài sự sống của bệnh nhân là rất cần thiết và hiện đã trở thành một trong những mục tiêu chính của các nhà phát triển thuốc mới trên toàn thế giới. Trong những thập kỷ qua, các liệu pháp nhắm mục tiêu đã nhận được sự chú ý ngày càng tăng từ các nhà nghiên cứu vì tính an toàn và hiệu quả chữa bệnh có kiểm soát của chúng. Các kháng thể hiện diện tự nhiên trong hệ thống miễn dịch của cơ thể và thuốc kháng thể đương nhiên trở thành một trong những điểm nóng nghiên cứu. Đánh giá từ danh sách bán thuốc toàn cầu trong những năm gần đây, thuốc kết hợp kháng thể đang phát triển cực kỳ nhanh chóng, cho thấy triển vọng thị trường tốt.
Thuốc kết hợp kháng thể (ADC) là một loại dược phẩm sinh học mới có hiệu quả cao, kết nối các kháng thể với lượng độc tế bào phân tử nhỏ có hoạt tính sinh học thông qua các chất liên kết, là một trong những nhóm thuốc phát triển nhanh hơn trong ung thư trong những năm gần đây và hiện đã trở thành một hướng nóng trong nghiên cứu và phát triển thuốc chống ung thư, mở ra một chương mới trong điều trị khối u.
Trong số đó, kháng thể có thể nhận biết các kháng nguyên khối u với độ đặc hiệu cao và sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân phối đến các mô khối u thông qua tuần hoàn máu và liên kết với các kháng nguyên bề mặt khối u. Các phức hợp ADC và kháng nguyên trải qua quá trình nhập bào, tiếp nhận tải lượng độc tế bào phân tử nhỏ mà chúng mang vào tế bào khối u, được vận chuyển đến lysosome để được giải phóng ở dạng hoạt động và hiệu quả cao, gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào ung thư thông qua tổn thương DNA hoặc ức chế tổng hợp vi ống. Do ưu điểm kép của việc nhắm mục tiêu cao các thuốc kháng thể đơn dòng và hoạt tính gây độc tế bào cao trong các mô khối u, thuốc ADC có thể tiêu diệt và làm tổn thương các tế bào khối u một cách hiệu quả, với tác dụng phụ thấp hơn so với thuốc hóa trị liệu và hiệu quả tốt hơn so với các loại thuốc trị khối u kháng thể truyền thống. điểm nóng của nghiên cứu và phát triển thuốc cải tiến khối u trong những năm gần đây.
Quy trình sản xuất thuốc ADC
Quá trình sản xuất và chuẩn bị ADC rất phức tạp, theo phương pháp và quy trình ghép nối khác nhau, quy trình tổng thể có thể được chia thành ba bước: sản xuất kháng thể đơn dòng, sản xuất thuốc/chất liên kết gây độc tế bào và sản xuất dung dịch gốc và chế phẩm ADC.
Sản xuất kháng thể đơn dòng: Các phân tử kháng thể là thành phần cốt lõi của thuốc ADC và hoạt động của chúng rất quan trọng đối với hiệu quả của thuốc. Trong quá trình sản xuất, phân tử kháng thể trước tiên cần được kích hoạt. Các phương pháp hóa học, chẳng hạn như sử dụng chất kích hoạt (ví dụ, sulfonate) hoặc kỹ thuật kỹ thuật kháng thể tái tổ hợp, thường được sử dụng để ghép các nhóm chức năng cụ thể của phân tử kháng thể với các chất liên kết hoặc độc tố. Phân tử kháng thể được kích hoạt có khả năng phản ứng cao hơn và có thể liên kết đặc hiệu với kháng nguyên đích.
Sản xuất thuốc gây độc tế bào/Sản xuất chất liên kết: Việc kết hợp độc tố liên kết với kháng thể là một trong những bước quan trọng trong quá trình điều chế thuốc ADC. Chất liên kết là chất hóa học kết nối kháng thể với phân tử độc tố, thường là hợp chất có ái lực cao, độ ổn định cao và độc tính thấp. Phân tử độc tố được sử dụng để tiêu diệt tế bào đích hoặc ức chế sự phát triển của nó. Thông qua vai trò cầu nối của chất liên kết, các phân tử kháng thể và độc tố được kết hợp để tạo thành thành phần hoạt chất của thuốc ADC. Chiến lược và quy trình phản ứng ghép nối, xác định các thuộc tính chất lượng chính như lượng thuốc nạp vào và phương thức phân phối thuốc nạp vào, có liên quan trực tiếp đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc ADC. Chiến lược hoặc công nghệ ghép ADC lý tưởng cần phải có các đặc điểm sau: A. Các liên kết hoặc nhóm hóa học trong phần liên kết của kháng thể và phân tử nhỏ phải đủ ổn định để đảm bảo sự ổn định của chúng trong hệ tuần hoàn; B. Vị trí ghép nối sẽ không ảnh hưởng đến chức năng của kháng thể, đặc biệt là tính đặc hiệu và ái lực cao của khả năng liên kết với kháng nguyên đích; C. Phản ứng liên quan đến quá trình ghép nối phải có tính chọn lọc và phản ứng vừa đủ, đồng thời phải dễ dàng kiểm soát việc nạp thuốc và phân phối nạp thuốc.
Các công nghệ ghép nối ADC hiện tại thường có thể được phân thành hai loại. Một là công nghệ ghép nối (ghép nối không đặc hiệu tại vị trí) qua trung gian là sử dụng các gốc axit amin phản ứng tự nhiên trong trình tự kháng thể (ví dụ, nhóm amin chuỗi bên của lysine bề mặt và nhóm dự trữ của liên kết disulfua liên chuỗi). giảm), được áp dụng bởi 13 loại thuốc ADC hiện đang có trên thị trường; Một loại công nghệ ghép nối khác là đưa nhóm phản ứng vào vị trí cụ thể của kháng thể bằng phương pháp biến đổi hóa học, công nghệ kỹ thuật di truyền hoặc sửa đổi enzyme, sau đó kết hợp với một phân tử nhỏ độc tố để hiện thực hóa công nghệ ghép nối tại chỗ (khớp nối mục tiêu) . Các kỹ thuật như vậy bao gồm việc chèn vị trí cystein được xử lý bằng công nghệ, chèn vị trí axit amin không tự nhiên, ghép nối qua trung gian enzyme và qua trung gian N-glycosyl hóa, v.v..
Sản xuất kho và chế phẩm ADC: Bước cuối cùng trong quá trình điều chế thuốc ADC là tiến hành sản xuất kho và chế phẩm ADC. Bước tinh chế loại bỏ các phân tử kháng thể, liên kết và độc tố chưa tách cặp cũng như các tạp chất và sản phẩm phụ được tạo ra trong quá trình phản ứng. Quá trình tinh chế thường sử dụng các kỹ thuật sắc ký khác nhau (ví dụ: sắc ký gel, sắc ký trao đổi ion, v.v.) và các kỹ thuật lọc (ví dụ: siêu lọc, lọc nano, v.v.). Sau khi tinh chế, thuốc ADC cần thiết có đặc điểm là độ tinh khiết cao và tạp chất thấp, có thể đáp ứng nhu cầu điều trị lâm sàng.
Như có thể thấy từ sơ đồ quy trình sản xuất và pha chế thuốc ADC, cho dù đó là điều chế kháng thể đơn dòng, ghép tải hay sản xuất dung dịch gốc ADC và pha chế, tất cả đều cần được hoàn thành bằng công nghệ lọc màng ( làm rõ môi trường lên men, thay thế chất đệm, thâm nhập siêu lọc và lọc vô trùng, v.v.).
Guidling Technology là một doanh nghiệp công nghệ cao quốc gia tập trung vào dược phẩm sinh học, nuôi cấy tế bào, tinh chế và tập trung y sinh, chẩn đoán và chất lỏng công nghiệp. Chúng tôi đã phát triển thành công các thiết bị lọc ly tâm, băng siêu lọc & vi lọc, bộ lọc vi rút, hệ thống TFF, bộ lọc sâu, sợi rỗng, v.v. Đáp ứng đầy đủ các kịch bản ứng dụng của dược phẩm sinh học, nuôi cấy tế bào, v.v. Màng và bộ lọc màng của chúng tôi được sử dụng rộng rãi trong quá trình cô đặc, chiết xuất và tách tiền lọc, vi lọc, siêu lọc và lọc nano. Nhiều dòng sản phẩm của chúng tôi, từ hệ thống lọc nhỏ trong phòng thí nghiệm sử dụng một lần đến hệ thống lọc sản xuất, kiểm tra độ vô trùng, lên men, nuôi cấy tế bào, v.v., đều đáp ứng nhu cầu thử nghiệm và sản xuất. Guidling Technology rất mong được hợp tác cùng các bạn!